Le microonde nella sintesi organica

Presentazione

In the past few years, using microwave energy to heat and drive organic chemical reactions has become increasingly popular in the scientific community. First described in 1986, this non-classical heating method has matured from a laboratory curiosity to an established technique that is heavily used in academia and industry. One of the many advantages of using rapid “microwave flash heating” for chemical synthesis is the dramatic reduction in reaction times: from days and hours to minutes and seconds.

Since the first reports on the use of microwave heating to accelerate organic chemical transformations by the groups of Gedye and Giguere/ Majetich more than twenty years ago, more than 3000 articles have been published in the area of microwave-assisted organic synthesis. The initial slow uptake of the technology in the late 1980s and early 1990s has been attributed to its lack of controllability and reproducibility, coupled with a general lack of understanding of the basics of microwave dielectric heating. The risks associated with the flammability of organic solvents in a microwave field and the lack of available systems for adequate temperature and pressure controls were major concerns. Although most of the early pioneering experiments were performed in domestic, sometimes modified, kitchen microwave ovens, the current trend clearly is to use dedicated instruments for chemical synthesis which have become available only in the last few years. Since the late 1990s the number of publications related to MAOS has therefore increased dramatically to a point where it might be assumed that in a few years most chemists will probably use microwave energy to heat chemical reactions on a laboratory scale. Not only is direct microwave heating able to reduce chemical reaction times from hours to minutes, but it is also known to reduce side reactions, increase yields and improve reproducibility. Therefore, many academic and industrial research groups are already using MAOS as a forefront technology for rapid reaction optimization, for the efficient synthesis of new chemical entities, or for discovering and probing new chemical reactivity. A large number of review articles and several books provide extensive coverage of the subject.

However, there is still an urgent need for educating scientists about microwave chemistry, in particular on the undergraduate and graduate student level. The present book is the first treatise on this subject published in Italian language. The authors are all experts in the field of microwave-assisted synthesis and were among the first chemists in Italy to adopt this enabling technology. The present book covers about 800 references and on ca 300 pages provides an extensive overview on the field, covering both the underlying theory and examples from the recent literature. It will be an invaluable source of information for scientists in Italy working both in academia and industry.

Prof. C. Oliver Kappe

Christian Doppler Laboratory for Microwave Chemistry

Institute of Chemistry, Karl-Franzens-University Graz

Heinrichstrasse 28, A-8010 Graz, AUSTRIA

Prefazione

L’attivazione con le microonde come fonte di energia termica non convenzionale è diventata negli ultimi anni una tecnica molto utile e sempre più diffusa nell’ambito della sintesi organica. Infatti, dal primo lavoro di Gedye pubblicato nel 1986 sulla rivista Tetrahedron, il numero di pubblicazioni annuali apparse in letteratura negli ultimi anni sull’applicazione delle microonde nella sintesi organica è in continua crescita.

Molte di queste pubblicazioni descrivono importanti accelerazioni delle velocità per un ampia serie di reazioni organiche, specialmente quando condotte in assenza di solvente. La combinazione delle condizioni di reazione che non prevedono l’impiego di solvente “green chemistry” con l’irradiazione mediante microonde, oltre a rappresentare una tecnica che rispetta l’ambiente, porta ad una consistente riduzione dei tempi di reazione, aumento della conversione dei reagenti in prodotti e qualche volta anche della selettività.

In considerazione di quanto sopra, e stante la quasi totale mancanza di opere in lingua italiana che trattino gli aspetti della sintesi assistita dalle microonde e delle nuove strategie sintetiche disponibili, abbiamo ritenuto utile preparare un testo a carattere introduttivo per gli studenti e per gli operatori che sono interessati ad uno sguardo d’insieme dei principi sui quali è fondata tale tecnologia e sulle applicazioni. In particolare il testo intende fornire un utile ausilio non solo per tutti coloro che svolgono attività didattica e sperimentale nell’ambito dei corsi o moduli di Chimica, Chimica Industriale, Biotecnologie, Scienze Biologiche, Scienze Agrarie, Farmacia e Chimica e Tecnologie Farmaceutiche, ma anche per gli studenti di Dottorato di Ricerca in Scienze Chimiche e discipline affini, nonché per i ricercatori e docenti attivi nei vari settori della Chimica Organica e della Chimica Farmaceutica.

L’opera si articola in diverse sezioni che prendono in considerazione sia gli aspetti teorici del riscaldamento dielettrico che le problematiche connesse con l’applicazione delle microonde nell’esecuzione di reazioni condotte in presenza o in assenza di solventi, in fase solida o riguardanti la catalisi in trasferimento di fase (PTC).

In modo particolare nel testo è messo in evidenza come l’esecuzione di una reazione chimica preveda di mescolare gli opportuni reagenti e la selezione di una serie di parametri sperimentali tali da ottimizzare le condizioni che garantiscano non solo la massima resa della reazione principale ed una riduzione della formazione dei prodotti collaterali, ma anche una minimizzazione dei fattori di rischio per la salute dello sperimentatore. In questo ambito grande importanza è stata data alla scelta del solvente di reazione che deve essere dettata da una serie di accurate considerazioni ed in particolare dalla proprietà di assorbire l’energia elettromagnetica e di convertirla in energia termica.

Negli ultimi anni, inoltre, il settore della sintesi in fase solida ha ricevuto grande interesse e attenzione da parte dei chimici; in questo caso la molecola è ancorata ad un supporto solido. In generale, quindi, le reazioni organiche possono essere condotte sia in soluzione che in fase solida. Nel caso della fase solida le reazioni possono essere condotte sia in presenza che in assenza di solvente; quest’ultima tecnica è definita “Green Chemistry o Chimica Verde”.

La “Chimica Verde” può essere definita come l’ideazione, la progettazione e l’utilizzo di prodotti chimici e si propone di ridurre o eliminare l’uso e la produzione di sostanze nocive. Il nome rende bene l’idea del campo di applicazione di questa scienza che, oggi più che mai, risulta di attualità per la nostra società. Lo sviluppo tecnologico e la progettazione di appropriate apparecchiature per il riscaldamento mediante microonde hanno consentito di ottimizzare tali tipi di procedure sintetiche, fornendo in tal modo una più ampia diffusione di tale tecnologia.

L‘ applicazione delle microonde in Chimica Farmaceutica sta consentendo, infine, grazie alla accelerazione dei processi sintetici, di sviluppare numerose librerie di composti da sottoporre alle fasi di sperimentazione farmacologica, al fine di identificare, in tempi ristretti, nuovi “lead compounds” e pertanto di accelerare lo sviluppo di nuovi potenziali farmaci. L’impiego di tecnologie innovative combinate, come le microonde e la chimica combinatoriale “Combinatorial Chemistry”, ha avuto una forte divulgazione tra le aziende farmaceutiche e solo nell’ultimo periodo si sta affermando anche nel mondo accademico.

Librerie di composti si possono ottenere sia in soluzione che in fase solida; quest’ultima è quella che ha trovato più ampia applicazione. Infatti, la sintesi di composti in fase solida (SPOS) presenta numerosi vantaggi rispetto a quella in soluzione; ad esempio le procedure di reazione risultano notevolmente semplificate in quanto i complessi processi di purificazione ed isolamento dei prodotti sono sostituiti da una semplice filtrazione, si può usare un largo eccesso di reagente per far si che le reazioni vadano a buon fine ed il supporto in alcuni casi può essere rigenerato dopo l’uso.

Il fiorire della chimica combinatoriale è dovuto in buona parte all’interesse mostrato dall’industria farmaceutica, che con essa vede aprirsi la possibilità di individuare con spesa contenuta, e in breve tempo, composti biologicamente attivi. In tale contesto, le microonde sono uno strumento notevolmente adatto per ridurre ulteriormente tempi e costi della ricerca.

La prima applicazione pratica della tecnologia delle microonde nella chimica combinatoriale (MICROCOS) è rappresentata dalla preparazione di una libreria di piperidine sostituite in accordo con la sintesi di Hantzsch riportata ampiamente nel capitolo 4 di questo libro insieme ad altri esempi di sintesi combinatoriale in assenza di solvente. Infine un campo particolarmente affascinante è l’accoppiamento delle microonde con la catalisi per trasferimento di fase solido-liquido in assenza di solvente, dove un reagente agisce anche come fase organica.

La catalisi per trasferimento di fase solido-liquido (PTC o CTF) in assenza di solvente è una tecnica specifica per reazioni anioniche e prevede l’impiego di sali che agiscono da catalizzatori aggiunti a soluzioni contenenti elettrofili e nucleofili, uno dei quali agisce anche da fase organica.

Nella stesura dell’opera, in vista dell’obiettivo propostoci, si sono dovute tralasciare alcune parti anche di notevole interesse che tuttavia avrebbero appesantito in misura eccessiva la trattazione. In ogni caso per una più approfondita conoscenza il testo è supportato da una più che dettagliata bibliografia. Le molte illustrazioni utilizzate hanno lo scopo di agevolare la lettura.

Nella consultazione dei numerosi riferimenti bibliografici abbiamo cercato, nel limite del possibile, di attenerci ad un’interpretazione fedele e coerente alla versione originale, pur permettendoci, qua e là, qualche puntualizzazione e libertà letteraria per rispondere adeguatamente alle esigenze del lettore italiano.

La natura stessa della materia trattata impone l’uso frequente di terminologie tecniche e specialistiche in lingua inglese che non sempre trovano un’esatta corrispondenza con termini della lingua italiana. Abbiamo scelto, comunque, di tradurre la maggior parte della terminologia inglese originale, con qualche riserva per termini ormai entrati nell’uso corrente tra gli specialisti del settore.

Ci auguriamo che il testo possa riuscire utile e ringraziamo l’Editore che con la sua spiccata sensibilità ha permesso la realizzazione della nostra opera.

Al termine del nostro lavoro desideriamo ringraziare i Dr. Beatrice Severino, Ferdinando Fiorino, Francesco Frecentese e Francesca De Angelis che hanno contribuito con esperienza e professionalità alla realizzazione di quest’opera.

Infine, gli autori ringraziano sentitamente il sig. Antonio Navarro per la sua instancabile opera di assistenza durante tutte le fasi di stesura di questo volume.

Vincenzo Santagada

Ordinario di Chimica Farmaceutica e Tossicologica

Università degli Studi di Napoli “Federico II”

Giuseppe Caliendo

Ordinario di Chimica Farmaceutica e Tossicologica

Università degli Studi di Napoli “Federico II”

Elisa Perissutti

Associato di Chimica Farmaceutica e Tossicologica

Università degli Studi di Napoli “Federico II”