I Radicali liberi e la loro rilevanza in biomedicina

Prefazione

IL FASCINO AMBIGUO DELL’OSSIGENO

E nozione comune che la vita nel nostro pianeta Terra sia largamente dipendente dalla presenza di una atmosfera contenente ossigeno, assente in molti altri corpi celesti. Esistono, peraltro, sulla Terra anche organismi anaerobi, capaci cioè di vivere e moltiplicarsi in assenza di ossigeno, che anzi impedirebbe la loro vita; si tratta pero di una quota trascurabile di organismi semplici come i batteri. Invece innumerevoli specie di organismi aerobi uni- e multicellulari sono presenti o si sono estinte nel corso dei millenni, da quando i primi organismi viventi apparvero sulla Terra, dove si e stabilita una simbiosi tra produttori (alghe blu-verdi e piante) e consumatori (tutti gli altri) di ossigeno. I primi, gli organismi foto-sintetici, producono ossigeno per effetto della luce (in sua assenza diventano anche essi dipendenti dall’ossigeno); gli altri lo consumano soltanto.
Ma a che serve l’ossigeno? La risposta elementare e che serve a produrre energia ossidando, cioè sottraendo elettroni, ad altre molecole ed in tal modo liberando energia in parte utilizzata per le funzioni degli esseri viventi e in parte dispersa come calore, in analogia con quanto accade per altri agenti ossidanti (nitrati, solfati, composti inorganici contenenti Fe o Mn). Le differenze fondamentali tra ossigeno ed altri ossidanti sono che l’ossigeno e un gas e, pertanto, e prontamente diffusibile in aria ed anche nei liquidi; soprattutto, esso e paradossalmente un potente ossidante, ma relativamente poco reattivo. Senza entrare in particolari basta ricordare che l’ossigeno, O₂, e una molecola biatomica che presenta due elettroni esterni spaiati, cioe orbitanti in livelli diversi della stessa energia, ma entrambi con lo stesso segno di spin, il che conferisce alla molecola una caratteristica difficolta ad accettare il primo dei quattro elettroni necessari a ridurre l’ossigeno ad acqua. Il prodotto che si forma per primo e, infatti, il superossido O₂-., una specie radicalica con proprieta prevalentemente riducenti. Ed e proprio dallo studio di questo composto che inizia una delle storie scientifiche piu note degli ultimi cinquanta anni: la scoperta dei ruoli fisio-patologici dei radicali liberi. Le date significative di questa storia sono il 1968 ed il 1969, quando un biochimico statunitense, Irwin Fridovich, e il suo dottorando Joe McCord del Dipartimento di Biochimica della Universita Duke (Durham, N.C., U.S.A.) in due fondamentali lavori apparsi sul Journal of Biological Chemistry descrissero la produzione del superossido e soprattutto dimostrarono che una proteina eritrocitaria contenente rame e nota da tempo col nome di eritrocupreina era in realta un enzima capace di accelerare in modo sorprendente la disproporzione del superossido:

O₂-. + O₂-. + 2H+ → H₂O₂ + O₂

Da quella data un numero straordinario di lavori scientifici sono stati dedicati al superossido ed alla superossidodismutasi (SOD), che in breve tempo fu individuata in tutti i tessuti di tutti gli organismi aerobi nelle sue tre tipologie principali, caratterizzate dai metalli contenuti: CuZn, Fe e Mn. La scoperta della ubiquitarieta della SOD ha portato rapidamente ad indicare i radicali liberi e le specie reattive derivanti dal superossido (acqua ossigenata, perossinitrito e, soprattutto, radicale ossidrile OH.) quali cause di innumerevoli patologie, nonche di fisiologici effetti degenerativi come l’invecchiamento.
Di qui si e originata una frenetica caccia all’uso di antiossidanti a basso peso molecolare (vitamine C , A, E, glutatione, selenio, molecole vegetali diverse), come panacee per ogni genere di patologie con risultati non sempre brillanti (anzi spesso velleitari), anche da parte di studiosi di altissimo profilo (basti ricordare i tentativi di curare le neoplasie con dosi massicce di vitamina C da parte del Premio Nobel Linus Pauling).
Del resto, ben prima che fosse descritta l’attivita della SOD, nelle scuderie statunitensi e di altri paesi si tentava di curare empiricamente l’artrosi delle articolazioni delle ginocchia dei cavalli da trotto, iniettando nelle articolazioni stesse emolizzati di eritrociti.
Contemporaneamente alle ricerche sugli effetti patologici delle specie ossidanti (radicaliche e non) si sviluppava un filone riguardante il ruolo fisiologico di tali molecole, partendo dal piu noto, cioe l’attivita battericida del superossido e dei suoi derivati prodotti da neutrofili, macrofagi e linfociti.
Emerge cosi un quadro complesso di effetti positivi e negativi di tali specie, che vanno dalla stimolazione della proliferazione cellulare, alla necrosi ed apoptosi di cellule normali e neoplastiche, che rendono il campo di ricerca sempre piu complesso ed affascinante.
Il presente volume di Chiurchiu e Maccarrone intende offrire ai lettori un quadro aggiornato di questa tematica che oggi, e credo per i prossimi anni, sara centrale per quanti vogliano intraprendere od approfondire i loro studi sulla biologia, fisiologia, patologia e terapia degli esseri viventi.

Prefazione

Il libro “I radicali liberi e la loro rilevanza in biomedicina: dai meccanismi molecolari alle prospettive terapeutiche” giunge in un momento in cui e fortemente necessario fare il punto in un ambito scientifico in cui il numero delle pubblicazioni e molto elevato (oltre 400.000 articoli sono presenti nella banca dati MEDLINE sugli antiossidanti) e i risultati a volte controversi. E da tempo superato il periodo in cui gli antiossidanti erano considerati benefici in tutte le condizioni, ma molti esperti sono convinti che le strategie terapeutiche redox possano essere efficaci a patto di selezionare in maniera adeguata i pazienti, le molecole da somministrare, le relative dosi, l’inizio e la durata della terapia.
Mauro Maccarrone e Valerio Chiurchiu, autori di grande esperienza nel settore come testimoniato dalle loro numerose pubblicazioni su prestigiose riviste internazionali, hanno trattato in maniera approfondita ma non eccessivamente tecnica i diversi tipi di antiossidanti endogeni ed esogeni, le principali tipologie e fonti di radicali liberi e il loro ruolo eziopatogenetico in diverse malattie tra cui i tumori, il diabete mellito, le malattie cardiovascolari, le malattie infiammatorie croniche polmonari ed intestinali, le malattie autoimmuni e le malattie neurodegenerative.
I meccanismi molecolari, tra cui quelli che coinvolgono i fattori di crescita Nrf-2 e NF-kB, sono descritti in maniera aggiornata rispetto alla piu recente letteratura scientifica citata in maniera puntuale alla fine di ciascun capitolo.
Le strategie terapeutiche redox utilizzabili per le suddette patologie sono illustrate in modo completo senza nascondere gli aspetti controversi riguardanti l’efficacia di alcuni approcci che non hanno portato ai risultati sperati nei trial clinici eseguiti negli ultimi anni. Molto interessanti sono anche le prospettive terapeutiche future accennate al termine di ciascun capitolo.
Le figure e le tabelle sono molto chiare e aiutano il lettore a comprendere ancora piu facilmente il testo.
In conclusione, ritengo che il libro colmi un’importante lacuna nel panorama editoriale italiano, aiutando i giovani ricercatori e altri operatori del settore ad orientarsi in un campo scientifico molto complesso, che senz’altro vedra affermarsi nel prossimo futuro un numero crescente di farmaci che agiscono attraverso la modulazione dello stress ossidativo.

PROF. LUCIANO SASO
Facoltà di Farmacia e Medicina,
Sapienza Università di Roma

Gli Autori

VALERIO CHIURCHIÙ svolge la sua attività di ricerca presso la Facoltà Dipartimentale di Medicina e Chirurgia dell’Università Campus Bio-Medico di Roma e nel Laboratorio di Neurochimica dei Lipidi presso il Centro Europeo di Ricerca sul Cervello della Fondazione Santa Lucia-IRCCS di Roma. Le sue ricerche vertono sul ruolo dei lipidi bioattivi nella regolazione del sistema immunitario e delle malattie infiammatorie croniche.
E socio di numerose Società scientifiche e per la sua attività di ricerca ha ricevuto riconoscimenti nazionali ed internazionali.

MAURO MACCARRONE è Professore Ordinario di Biochimica presso la Facoltà Dipartimentale di Medicina e Chirurgia dell'Università Campus Bio-Medico di Roma e Direttore del Laboratorio di Neurochimica dei Lipidi presso il Centro Europeo di Ricerca sul Cervello della Fondazione Santa Lucia-IRCCS di Roma. La sua attività di ricerca e incentrata sullo studio dei lipidi bioattivi (in particolare i derivati dell’acido arachidonico) e sul loro metabolismo, anche ossidativo. Per la sua attività di ricerca ha ricevuto diversi premi nazionali ed internazionali ed e inserito tra i Top Italian Scientists.